芳香化酶抑制剂相关不良反应及处理

莫雪莉，北京大学首钢医院乳腺中心，副主任。

第三代芳香化酶抑制剂(AIs)已经成为绝经后激素受体阳性乳腺癌的标准辅助内分泌治疗。AIs在减少疾病复发风险、延长生存方面优于他莫昔芬。

总体上内分泌治疗的耐受性良好，没有化疗引起的急性和相对严重的毒性。大多数内分泌治疗的不良反应是由于雌激素剥夺所致，也与更年期通常出现的症状相似。有些不良反应的发生率在他莫昔芬和AIs之间没有明显差别,如潮热等,但多数不良反应的发生率还是有显著差异的。他莫昔芬治疗引起的阴道出血、阴道分泌物增多、子宫内膜癌、静脉血栓及脑血管疾病的发生率较高。而AIs治疗引起的肌肉骨骼系统症状(包括关节炎、骨丢失及骨折)、阴道干燥并性交困难的发生率显著升高。尽管AIs没有他莫昔芬的严重且难以处理的不良反应，如血栓性疾病和子宫内膜癌，如果得不到正确处理可能是致命的。但长达5年的治疗周期，安全性问题同样值得关注并进行适当处理，否则不良事件会成为引起患者不适甚至停止治疗的主要原因。下面将第三代AIs治疗的相关不良反应及处理综述如下。

骨丢失和骨质疏松

雌激素可以促进骨骼生长并抑制骨吸收，是调节骨平衡的关键物质。正常女性绝经后雌激素下降可促进骨质丢失。AI治疗引起全身性雌激素下降导致绝经后女性骨吸收和骨质疏松，且伴有较高的骨折发生率。对于正在接受AIs辅助治疗的绝经后妇女，应该每年进行骨密度的监测。

对于化疗、AIs等抗肿瘤治疗引起的骨质丢失，应根据骨质密度(BMD)T-评分来提供非药物性及药物治疗。当BMD评分﹤-1.0时，提供生活方式的指导;BMD评分-1.0~-2.5时可考虑应用双膦酸盐类药物;当BMD评分﹥-2.5时则给予双膦酸盐类药物治疗。其中非药物方法包括：体重承受练习、戒烟、限制酒精摄入等。药物性治疗包括补充钙剂、维生素D及双膦酸盐类药物。

尽管研究结果尚不充分，仍然普遍推荐接受辅助性内分泌治疗的早期乳腺癌患者补充钙剂及维生素D，以将骨质丢失降至最低程度。因为多数伴有肌肉骨骼症状的乳腺癌患者，其维生素D水平较低。而维生素D可以调节成骨细胞内芳香化酶的表达，是维持骨质密度(BMD)的必需物质。

关节痛

关节痛是一种与骨骼疾病及临床治疗相关的常见症状，包括骨关节炎、自身免疫性疾病、感染性疾病、化疗及其他药物治疗。曾接受化疗以及年龄的增长使乳腺癌病人更易出现关节痛。各种芳香化酶抑制剂均可引起，发生率比他莫昔芬高2-8%。AIs治疗期间出现的这种肌肉骨骼系统症状，部分与骨质丢失有关，另外可能与雌激素缺乏增加了疼痛敏感性有关。最常见的症状是严重的晨僵以及手部、腕部疼痛。出现关节痛时要注意与关节炎进行鉴别，以便合理地选择治疗。

目前，关节痛和关节炎的治疗策略大部分相同。许多非药物性或药物性方法可用于治疗关节痛，但未证实有令人满意的效果。非药物方法包括减重、抵抗训练、理疗或针灸治疗等。药物治疗可选择非甾体类解热镇痛药(NSAIDs)和西乐葆等COX-2抑制剂，但由于其胃肠道、心脏及肾脏潜在的不良反应，不宜长期使用。麻醉性镇痛剂如曲马多具有掩盖症状的缺点,可能在治疗过程中造成关节的损毁。而氨基葡萄糖未证实有效，甲基水杨酸只能暂时缓解症状。当严重的关节痛对现有的治疗无效时，可能要将AI转换为其它内分泌药物，如他莫昔芬。但尚无临床研究证实这种转换的有效性。

潮热

潮热是围绝经期的特征表现，而且在所有辅助内分泌治疗临床试验研究中，无论是他莫昔芬、AIs还是安慰剂组病人中，均能观察到较高的发生率。雌激素水平的改变影响了下丘脑体温调节中枢功能。临床试验发现针灸疗法可以控制健康更年期妇女以及乳腺癌患者的潮热症状。还有证据表明，随着治疗时间的延长，这类不良反应会逐渐被机体耐受。

性功能障碍和阴道干燥

乳腺癌的内分泌治疗常常影响到病人的性生活质量。雌激素剥夺和阴道干燥是影响性功能的两个因素，虽然性功能障碍并不危及生命，但生活质量的下降，特别是对性活跃的妇女可能会影响其坚持治疗。治疗阴道干燥和性交困难，可以使用水基质的润滑剂。

AIs是否引起认知障碍、血脂升高及增加心血管事件发生率目前尚无定论。

尽管AIs的一些不良反应比他莫昔芬明显，比如骨质丢失和关节疼痛，但通常是可预防或可处理的。认真地监测及正确地管理，选择有效的方法帮助病人应对出现的不良反应，这对保持良好的生存质量、坚持治疗非常重要，可以将乳腺癌病人生存的负面影响降至最低，让病人从长期辅助内分泌治疗中获益。